Phong độ ghi bàn ấn tượng trong màu áo FC Köln đã giúp anh được huấn luyện viên đội tuyển quốc gia Đức Rudi Völler gọi vào đội tuyển. Trận đầu tiên của anh là trận gặp Hungary tại Kaiserslautern vào ngày 6 tháng 6 năm 2004. Podolski cũng trở thành cầu thủ đầu tiên ở 2. Bundesliga từ năm 1975 được gọi vào đội tuyển.

Tại Euro 2004, Podolski là cầu thủ trẻ nhất trong đội hình đội tuyển bóng đá quốc gia Đức. Anh chỉ được ra sân trong trận gặp Cộng hòa Séc khi thay thế Torsten Frings. Đội tuyển Đức sau đó bị loại ngay vòng đấu bảng Euro 2004.

World Cup 2006

Tại Giải bóng đá vô địch thế giới 2006 tại Đức, Podoski cùng Miroslav Klose là hai tiền đạo chính thức trên hàng công tuyển Đức. Hai trận đầu gặp Costa Rica và Ba Lan anh không ghi bàn. Anh có bàn thắng đầu tiên tại World Cup 2006 trong trận cuối cùng của vòng bảng gặp Ecuador.[34] Tại vòng 1/16, Podolski ghi 2 bàn loại Thụy Điển khỏi giải.[35]

Sau đó, Podolski cùng đội tuyển Đức lọt vào đến tận bán kết nhưng để thua Ý 2-0 và đành nhận hạng 3 chung cuộc khi thắng Bồ Đào Nha trong trận tranh 3-4. Ba bàn thắng tại giải khiến anh có cùng thành tích ghi bàn với Ronaldo, Thierry Henry, Fernando Torres, David Villa, Maxi Rodriguez, Hernán Crespo và Zinédine Zidane. Podolski sau đó được nhận danh hiệu cầu thủ trẻ xuất sắc nhất World Cup 2006.[36][37]

Euro 2008

Ngày 6 tháng 9 năm 2006 tại vòng loại Euro 2008, Podolski ghi 4 bàn vào lưới San Marino trong trận Đức thắng 13-0 và anh trở thành cầu thủ thứ 3 trong lịch sử bóng đá Đức ghi 4 bàn trong một trận đấu quốc tế, sau Gerd Müller và Michael Ballack. Trong trận gặp Slovakia tại Bratislava vào ngày 11 tháng 10 năm 2006, anh ghi 2 bàn từ những đường chuyền của Miroslav Klose. Kết thúc vòng loại Euro 2008, anh ghi được 8 bàn thắng cho đội tuyển Đức.

Ngày 8 tháng 6 năm 2008, Podolski gặp lại đội bóng quê hương Ba Lan trong trận mở màn của đội tuyển Đức tại Euro 2008. Trong trận này, Podolski đã ghi được 2 bàn thắng ở phút 20 và phút 72 giúp Đức thắng 2-0. Tuy nhiên, sau khi ghi bàn vào lưới Ba Lan, Podolski đã không reo hò ăn mừng bàn thắng, thậm chí gương mặt anh cũng không hề biểu lộ chút vui mừng. Sau trận đấu, Podolski lý giải: "Tôi có hai trái tim, một trái tim của người Đức và một trái tim của người Ba Lan. Tôi không ăn mừng bàn thắng để biểu hiện sự tôn trọng với quê hương..."[38] Kết thúc trận đấu, anh cũng trở thành cầu thủ xuất sắc nhất trận Đức-Ba Lan.[39]

Ngày 12 tháng 6, trong trận gặp Croatia, Podolski ghi bàn rút ngắn tỉ số xuống còn 2-1 và đưa anh lên đầu bảng danh sách vua phá lưới Euro 2008 cùng David Villa nhưng chung cuộc Đức đã thua Croatia 2-1.[40] Ngày 16 tháng 6, Đức thắng Áo 1-0 và giành quyền vào vòng tứ kết với vị trí thứ 2 chung cuộc ở bảng B sau Croatia.

Trong trận tứ kết ngày 20 tháng 6 gặp Bồ Đào Nha, Podolski không ghi bàn nhưng anh đã kiến thiết đường chuyền để đồng đội ở Bayern München là Bastian Schweinsteiger ghi bàn mở tỉ số.[41] Đức thắng 3-2, lọt vào bán kết và tiếp tục vượt qua Thổ Nhĩ Kỳ. Tuy nhiên trong trận chung kết, các cầu thủ Đức không thể vượt qua được Tây Ban Nha nên đành chịu thua cuộc với tỉ số 0-1, bàn thắng do Fernando Torres ghi.

World Cup 2010

Tại vòng loại Giải vô địch bóng đá thế giới 2010, Podolski có 4 bàn trong các chiến thắng 6-0 của Đức trước Liechtenstein, 2-1 trước Nga và trận hoà 1-1 với Phần Lan.

Sau đó, anh đã được huấn luyện viên Joachim Löw chọn vào danh sách 23 cầu thủ đội tuyển Đức tham dự Giải bóng đá vô địch thế giới 2010 tại Nam Phi. Podolski cũng chính là cầu thủ đầu tiên của Đức ghi bàn tại giải đấu với bàn mở tỉ số trong chiến thắng 4-0 trước Úc.[42] Sau khi trận đấu kết thúc, anh được FIFA chọn làm cầu thủ xuất sắc nhất trận.[43] Tuy nhiên, trong trận đấu tiếp theo với Serbia, anh lại bỏ lỡ cơ hội gỡ hoà 1-1 cho đội tuyển Đức từ chấm phạt đền khi cú dứt điểm của anh đã bị thủ môn Vladimir Stojković đổ người cản phá thành công.[44] Chung cuộc Đức thua Serbia 1-0.

Ngày 27 tháng 6, trong trận đấu vòng 1/16 với đội tuyển Anh, Podolski là cầu thủ ghi bàn nâng tỉ số lên 2-0 với pha dứt điểm từ góc hẹp sau đường chuyền của Thomas Müller. Chung cuộc Đức giành chiến thắng 4-1 và lọt vào tứ kết.[45]

Euro 2012

Podolski có tên trong danh sách 23 cầu thủ Đức tham dự Euro 2012 tại Ba Lan và Ukraine.[46] Anh thi đấu đầy đủ 4 trận của đội tuyển Đức tại giải đấu, trong đó trận đấu thứ 3 với Đan Mạch là trận đấu thứ 100 của Podolski cho đội tuyển quốc gia và anh đã ghi bàn mở tỉ số trong chiến thắng 2-1, đồng thời được UEFA bầu chọn là Cầu thủ xuất sắc nhất trận đấu.[47]

World Cup 2014

Anh tiếp tục có tên trong danh sách thành phần đội tuyển Đức tham dự World Cup 2014 diễn ra tại Brasil. Tại giải đấu này, anh đã thi đấu đầy đủ cả ba trận vòng bảng cũng như đưa đội tuyển vào đến trận chung kết giải đấu đó mặc dù không được bàn thắng nào tại giải đấu này, chung cuộc cỗ xe tăng Đức vượt qua Argentina với tỉ số 1-0 và giành chức vô địch World Cup 2014, đồng thời Đức trở thành đội tuyển châu Âu đầu tiên vô địch World Cup trên đất châu Mỹ.

Euro 2016

Podolski tiếp tục được huấn luyện viên Joachim Löw triệu tập tham dự Euro 2016 diễn ra tại Pháp. Tại giải đấu này, anh chỉ ra sân duy nhất trong trận gặp Slovakia. Tuy nhiên đội tuyển Đức lần thứ hai liên tiếp đã phải dừng chân ở bán kết sau khi để thua đội tuyển chủ nhà Pháp với tỉ số 0-2.

Ngày 16 tháng 8 năm 2016, sau kì Euro 2016 đáng thất vọng của đội tuyển Đức, Lukas Podolski chính thức tuyên bố giã từ sự nghiệp thi đấu quốc tế ở cấp độ đội tuyển quốc gia. Tổng cộng anh đã 130 lần khoác áo đội tuyển quốc gia và ghi được 49 bàn thắng. Trận đấu cuối cùng của anh trong màu áo đội tuyển Đức là trận giao hữu gặp đội tuyển Anh vào ngày 22 tháng 3 năm 2017, trận đấu mà anh ghi bàn thắng duy nhất giúp "cỗ xe tăng" giành chiến thắng trước "Tam sư" với tỉ số tối thiểu 1-0.